L’Alzheimer

In questa immagine viene raffigurato a sinistra il cervello affetto da Alzheimer e in quella di destra un cervello normale.

Dopo decenni di delusioni, potremmo avere un nuovo ruolo nella lotta contro il morbo di Alzheimer. La prova convincente che la condizione è causata da un batterio coinvolto nella malattia di gamma potrebbe rivelarsi un punto di svolta nell’affrontare uno dei più grandi misteri della medicina e portare a trattamenti efficaci o addirittura a un vaccino.

Poiché le popolazioni sono invecchiate, la demenza è salita alle stelle per diventare la quinta causa di morte in tutto il mondo. Il morbo di Alzheimer costituisce circa il 70% di questi casi  ma non sappiamo cosa lo causi. La condizione, che si traduce in una perdita progressiva della memoria e della funzione cognitiva, di solito oltre un decennio, è devastante sia per chi la possiede che per i suoi cari.

La condizione spesso comporta l’accumulo di due tipi di proteine ​​- chiamate amiloide e tau – nel cervello. Poiché questi sono tra i primi segni fisici della malattia, l’ipotesi principale dal 1984 è stata che la condizione è causata dal controllo difettoso di queste proteine, in particolare l’amiloide, che si accumula per formare placche grandi e appiccicose nel cervello.

La maggior parte delle ricerche sulla comprensione e il trattamento del morbo di Alzheimer si è incentrata su questa “ipotesi dell’amiloide”. Enormi somme di denaro sono state investite in esperimenti che coinvolgono topi geneticamente modificati per produrre amiloide e nello sviluppo di farmaci che bloccano o distruggono le proteine ​​amiloidi o, a volte, i grovigli di tau degradati.

Alcuni hanno iniziato a mettere in discussione l’ipotesi dell’amiloide. La mancanza di risultati è stata aggravata dalla scoperta che le persone – compresi alcuni nei loro anni ’90 con ricordi eccezionali – possono avere placche cerebrali e grovigli senza avere la demenza. In una revisione della ricerca condotta l’anno scorso, Bryce Vissel dell’Università di Sydney, Australia, ha concluso che non ci sono dati sufficienti per suggerire che “l’amiloide ha un ruolo centrale o unico nell’Alzheimer”.

“I batteri nel cervello non sono il risultato dell’Alzheimer, ma potrebbero essere la causa”

Nel 2016, i ricercatori hanno scoperto che l’amiloide sembra funzionare come difesa appiccicosa contro i batteri. Hanno scoperto che la proteina può agire come un composto antimicrobico che uccide i batteri, e quando hanno iniettato batteri nel cervello di topi progettati per produrre le proteine ​​di Alzheimer, le placche hanno sviluppato intorno alle cellule batteriche durante la notte.

All’epoca, il team ha detto che credeva ancora che l’amiloide stessa causasse il danno cerebrale dell’Alzheimer, non dei batteri. Ma una serie di studi successivi hanno esaminato i microbi. I batteri sono stati trovati nel cervello di persone che avevano l’Alzheimer quando erano vivi. Ma non è stato chiaro se i batteri abbiano causato la malattia o fossero semplicemente in grado di entrare nei cervelli danneggiati dall’Alzheimer.

Diverse squadre hanno svolto ricerche su gingivalis di Porphyromonas, il principale batterio coinvolto nella malattia di gomma, che è un noto fattore di rischio per l’Alzheimer. Finora, le squadre hanno scoperto che P. gingivalis invade e infiamma le regioni del cervello colpite dal morbo di Alzheimer; che le infezioni gengivali possono peggiorare i sintomi nei topi geneticamente modificati per avere l’Alzheimer; e che può causare infiammazione del cervello di tipo Alzheimer, danni neurali e placche amiloidi in topi sani.
Un’ipotesi completamente nuova

“Quando la scienza converge da più laboratori indipendenti come questo, è molto avvincente”, afferma Casey Lynch di Cortexyme, un’azienda farmaceutica di San Francisco.

Ora i ricercatori di Cortexyme e di diverse università hanno riferito di aver trovato i due enzimi tossici che P. gingivalis usa per nutrirsi di tessuto umano nel 99 e 96 per cento di 54 campioni di cervello umano di Alzheimer prelevati dall’ippocampo – un’area del cervello importante per la memoria (Science Advances , doi.org/gftvdt). Questi enzimi che degradano le proteine ​​sono chiamati gingipain e sono stati trovati in livelli più alti nel tessuto cerebrale che avevano anche più frammenti di tau e quindi più declino cognitivo.

Il team ha anche trovato materiale genetico da P. gingivalis nella corteccia cerebrale – una regione coinvolta nel pensiero concettuale – in tutti e tre i cervelli di Alzheimer l’hanno cercata.

“Questo è il primo rapporto che mostra il DNA di gingivalis di P. nel cervello umano, e le gengive associate che si localizzano con le placche”, afferma Sim Singhrao all’Università del Central Lancashire, Regno Unito, che non è stato coinvolto nello studio. La sua squadra ha precedentemente scoperto che P. gingivalis invade attivamente il cervello dei topi con infezioni gengivali.

Quando Lynch ed i suoi colleghi hanno esaminato campioni di cervello da persone senza Alzheimer, hanno visto che alcuni avevano P. gingivalis e accumuli di proteine, ma a bassi livelli.  Non sappiamo come P. gingivalis penetra nel cervello, ma ci sono percorsi plausibili che potrebbe prendere. La tua bocca ospita normalmente una comunità di batteri varia e relativamente stabile, ma quando la placca dentale si sviluppa sotto il bordo delle gengive, può formare tasche infiammate in cui P. gingivalis può prosperare e rilasciare tossine.

Questa infiammazione può portare a parodontite cronica e perdita dei denti, e alcuni studi hanno dimostrato che le persone con meno denti hanno maggiori probabilità di avere la demenza. L’infiammazione e le tossine causate da P. gingivalis danneggiano il rivestimento della bocca, che potrebbe consentire ai batteri orali di entrare nel flusso sanguigno e quindi in altri organi. Anche se non si ha una malattia gengivale, il danno transitorio al rivestimento della bocca dovuto al cibo o allo spazzolamento dei denti può far entrare batteri della bocca nel sangue, afferma Lynch.

La barriera emato-encefalica dovrebbe proteggere il cervello dai microbi, ma P. gingivalis può invadere i globuli bianchi e le cellule che rivestono i vasi sanguigni, quindi potrebbe attraversarlo in questo modo. Può anche invadere i nervi cranici vicino alla bocca, quindi diffondersi da una cellula all’altra verso il cervello per un periodo di anni.

“Ecco perché anni di sforzi per curare l’Alzheimer hanno visto pochi risultati”

Per quanto riguarda il modo in cui P. gingivalis potrebbe causare demenza dopo che è arrivato nel cervello, ci sono due chiare possibilità. Può innescare il rilascio dell’amiloide, il metodo del cervello per cercare di contenere l’infezione, e questo può quindi uccidere i neuroni.

Oppure P. gingivalis può danneggiare direttamente il cervello. Sappiamo già che l’Alzheimer coinvolge l’infiammazione, un’eccessiva risposta immunitaria che finisce per uccidere i neuroni invece di proteggerli. P. gingivalis è noto per causare infiammazione nel tessuto gengivale, e può farlo anche nel cervello.

In risposta alle nuove scoperte, David Reynolds dell’associazione benefica di Alzheimer nel Regno Unito ha affermato di dubitare che P. gingivalis causi l’Alzheimer, a causa delle prove che dimostrano che i geni di una persona svolgono un ruolo cruciale nella malattia. “Forti prove genetiche indicano che fattori diversi dalle infezioni batteriche sono fondamentali per lo sviluppo dell’Alzheimer, quindi queste nuove scoperte devono essere prese nel contesto di questa ricerca esistente”, ha affermato in una nota.

Ma un’ipotesi batterica per l’Alzheimer non è in conflitto con le prove genetiche. La propensione all’infiammazione del corpo umano può variare a seconda delle variazioni genetiche che influenzano il nostro sistema immunitario, e questo può influenzare il danno che P. gingivalis induce in un cervello.

Il più grande fattore di rischio genetico per l’Alzheimer è una variante del gene che rende la proteina immunitaria ApoE. L’anno scorso, un team in Svezia ha scoperto che le gengive rilasciate da P. gingivalis suddividono la proteina ApoE in frammenti, facendola scappare nel sito di un particolare amminoacido all’interno della proteina e che questi frammenti possono danneggiare i nervi. La variante ApoE4 di questa proteina contiene più di questo amminoacido, suggerendo che la ragione per cui le persone che fanno questa variante sono a più alto rischio di sviluppare l’Alzheimer può essere perché i livelli nocivi di frammenti proteici ApoE si accumulano più rapidamente nel loro cervello che in quelli di altre persone.

Qual è il morbo di Alzheimer?

Esistono molti tipi e cause di demenza, ma il morbo di Alzheimer è la forma più comune, rappresentando tra il 60 e il 70 per cento di tutti i casi.

Sintomi precoci comuni dell’Alzheimer comprendono perdita della memoria a breve termine, apatia e umore depresso, ma questi sintomi sono spesso visti come parte del normale invecchiamento, rendendo difficile la diagnosi precoce.

I medici diagnosticano l’Alzheimer sulla base di esami medici, anamnesi del paziente e test cognitivi e possono utilizzare l’imaging per escludere altre forme di demenza. Tuttavia, una diagnosi definitiva dell’Alzheimer è possibile solo dopo la morte, quando l’esame del tessuto cerebrale può rivelare se una persona ha i depositi di proteine ​​amiloide e tau che sono caratteristici della condizione.

Alla stragrande maggioranza delle persone con Alzheimer viene diagnosticata la condizione dopo i 65 anni, ma i gruppi di proteine ​​amiloidi possono iniziare a svilupparsi nel cervello circa 15 o 20 anni prima che compaiano i sintomi. Abbiamo a lungo sperato in test diagnostici che possano determinare se qualcuno ha il morbo di Alzheimer prima della morte e individuare la condizione prima che si sia verificato un danno cerebrale esteso.

 

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